DMG PARIS DIDEROT: Revue de Presse
Révolution dans le traitement de l'infection par le VHC: une bithérapie efficace, bien tolérée... et fort coûteuse
Remarque: ce résumé d'article a été écrit par un étudiant ou un enseignant du DEPARTEMENT DE MEDECINE GENERALE DE PARIS 7. Il est en accès libre. La rédaction des résumés est faite dans le cadre de la REVUE DE PRESSE du DMG.
Résumé de l'article
Le sofosbuvir est un analogue nucléotidique inhibiteur de la polymérase NS5B du VHC. Il a obtenu son AMM aux Etats Unis pour une utilisation en combinaison avec l'interféron et/ou la ribavirine dans le traitement de l'infection à VHC de type 1. Le ledipasvir est un inhibiteur de la phosphoprotéine NS5A du VHC, une protéine non structurale aux fonctions complexes, intervenant notamment dans l'interaction entre le VHC et la membrane de la cellule hôte. Il a démontré son activité contre les génotypes 1a et 1b.
Des essais de phase 2 et 3 suggèrent qu'il est possible d'utiliser l'association ledpasvir-sofosbuvir pendant des durées de 12 à 24 semaines, avec des taux de réponse très élevés.
Le présent essai a pour but d'évaluer la possibilité de raccourcir les durées de traitement utilisant cette association.
Il a été réalisé aux USA. 58 sites ont recruté des patients adultes porteurs d'une infection par un HCV de génotype 1, non cirrhotiques, naïfs de tout traitement, ayant une charge virale VHC d'au moins 10.000 UI par ml à l'inclusion, des taux de transaminases inférieurs à 10 fois la normale, un taux de plaquettes supérieur à 90.000 par ml, et au moins 12g/100ml d'hémoglobinémie.
Les patients était randomisés en trois groupes:
- ledipasvir-sofosbuvir pendant 8 semaines
- ledipasvir-sofosbuvir et ribavirine pendant 8 semaines
- ledipsavir-sofosbuvir pendant 12 semaines
Les doses utilisées étaient de 90 mg de ledipasvir, et 400 mg de sofosbuvir par voie orale une fois par jour. La ribavirine était donnée en deux prises par jour, adaptée au poids du patient (1000 ou 1200 mg par jour selon que le patient pesait moins ou plus de 75 kilos).
Le critère d'évaluation pricipal était le taux de patients ayant une charge virale VHC indétectable 12 semaines après la fin du traitement (réponse virologique soutenue). Le critère d'évaluation secondaire était un critère de non-infériorité d'un traitement de 8 semaines par ledipsavir-sofosbuvir, par rapport aux deux autres régimes évalués.
Il a été réalisé chez tous les patients, avant l'étude, un séquençage des gènes de NS5A et NS5B, et un autre chez les patients en échec virologique, lors de la constatation de l'échec.
647 patients ont été randomisés, dont les caractéristiques ne sont pas différentes de la moyenne des populations infectées par le VHC de génotype 1 aux USA.
Les principaux résultats sont donnés dans le tableau suivant:
|
LDV-SOF 8 sem (n=215) |
LDV-SOF+RBV 8 sem (n=216) |
LDV-SOF 12 sem (n=216) |
|
| sous traitement à S2 | 88% | 91% | 91% |
| sous traitement à S4 | 100% | 99% | 100% |
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4 semaines après la fin du traitement |
96% | 95% | 96% |
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12 semaines après la fin du traitement |
202 (94%) IC 95%: 90-97 |
201 (93%) IC 95%: 89-96 |
206 (95%) IC 95%: 92-98 |
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Nbe d'échecs virologiques en cours de traitement |
0 | 0 | 0 |
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Rechutes après succès en fin de traitement |
11(5%) | 9(4%) | 3(1%) |
| Perdus de vue (nombre) | 1 | 5 | 7 |
| Retrait de consentement (nombre) | 1 | 1 | 0 |
Du point de vue du critère d'évaluation secondaire, le traitement par ledipasvir-sofosbuvir pendant 8 semaines apparaît comme non inférieur aux deux autres bras.
23 patients ont eu une rechute ( respectivement 11-9-3 dans les trois groupes).
Des facteurs prédictifs de rechute ont été recherchés, sans succès. En particulier les facteurs prédictifs d'échec au traitement par interferon (génotype non CC IL28B, charge virale élevée au début du traitement, race noire, infection par le génotype 1a.)
Le score de fibrose n'apparaissait pas non plus comme un facteur prédictif de rechute.
116 des 647 patients (18%) présentaient à l'entrée des mutations du gène NS5A possiblement associées à une résistance. 104 d'entre eux (90%)ont néanmoins présenté une réponse virologique prolongée. Sur les 23 patients ayant rechuté, 15 présentaient une mutation de résistance (dont six mutations apparues en cours de traitement), et 8 non.
3 patients ont interrompu le traitement: un dans le groupe ledipasvir-sofosbuvir 8 sem (accident de la route), et deux dans le groupe ledipasvir-sofosbuvir 12 sem (l'un pour arthralgies, l'autre pour cancer du poumon). 10 patients ont eu des effets indésirables sévères. La fatigue, les céphalées et les nausées étaient les effets secondaires les plus fréquents. Il étaient moins fréquents pour les patients qui ne recevaient pas de ribavirine que pour ceux qui en recevaient. Le taux moyen de diminution du taux d'hémoglobine à la semaine 8 était de -0.2 g/100 ml dans les groups sans ribavirine et de -1.9 g/100 ml dans le groupe avec ribavirine.
Les auteurs concluent à l'efficacité d'un traitement de 8 semaines de ledipasvir-sofosbuvir, à privilégier sur une bithérapie plus longue, ou sur une trithérapie. Dans la discussion ils soulignent qu'un essai de six semaines (ELECTRON) de trithérapie ledipasvir-sofosbuvir avec ribavirine avait donné 68% seulement de réponse virologique soutenue, argument qui laisse à penser que la durée de 8 semaines de trithérapie proposée ne pourra pas être réduite.
Commentaire
Ce n'est pas tous les jours qu'on voit une révolution en infectiologie...
Bon, reste la question du prix, et des choix douloureux sont en perspective.
- auteur du résumé:Jean-pierre Aubert (Enseignant(e) au DMG PARIS DIDEROT)
- date de rédaction:20/06/2014
- date de validation:20/06/2014
- Mots cles:
- ledipasvir
- sofosbuvir
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