DMG PARIS DIDEROT: Revue de Presse
Cyclines, beaucoup de résistances, mais des indications stables, et de nouvelles propriétés intéressantes
Remarque: ce résumé d'article a été écrit par un étudiant ou un enseignant du DEPARTEMENT DE MEDECINE GENERALE DE PARIS 7. Il est en accès libre. La rédaction des résumés est faite dans le cadre de la REVUE DE PRESSE du DMG.
Résumé de l'article
La chlortétracycline a été découverte en 1948 à partir de Streptomyces aurefaciens. Son spectre, et celui des autres tétracyclines naturelles (première génération: tétracycline, oxytétracucline) comportait de nombreuses espèces de bactéries G+, G-, et des agents intra cellulaires. Les tétracyclines dites de deuxième génération (doxycycline, minocycline), produits semi-synthétiques, ont de meilleures caractéristiques pharmacocinétiques. Mais l'émergence et la diffusion parmi de nombreuses espèce bactériennes de résistances à type d'efflux, d'inactivation enzymatique, et de protection ribosomale, ont restreint les indications des tétracyclines.
De nouvelles catégories sont récemment apparues, les glycylcyclines, pour lesquelles un spectre large a pu être restauré. Elles sont utilisables uniquement par voie injectable. Nous n'en parlerons pas ici mais leur développement est à suivre
Tétracyclines de première et seconde génération
Principaux composés
- première génération: tétracycline, oxytétracycline
- deusième génération: doxycycline, minocycline.
La posologie par voie orale est de 1500 à 2000 mg par jour en trois ou quatre prises pour les cyclines de première génération, de 200 mg par jour en une prise pour la doxycycline et de 100 mg par jour en une prise pour la minocycline. Il existe de nombreuses formulations topiques cutanées et oculaires. La minocycline fait partie des médicaments actuellement surveillés par l'ANSM.
Pharmacocinétique
- L'absorption, de 60-80% pour les cyclines de première génération (CY1G) atteint 95% pour les cyclines de deuxième génération.
- La Cmax est atteinte en 3 à 4 heures, altérée par les aliments pour la tétracyclines, et par les antiacides et la supplémentation martiale pour toutes les cyclines
- La diffusion intracellulaire et tissulaire (poumon, tube digestif, organes génitaux, tissu lymphatique et peau) est bonne
- Les CY2G diffusent bien dans le parenchyme cérébral et les yeux, mais non dans le LCR
- Les cyclines passent la barrière placentaire et diffusent dans le lait maternel
- L'éliminitaion est rénale pour les CY1G et biliaire pour les CY2G. Une adaptation posologique est nécessaire avec la minocycline en cas d'insuffisance hépatique (pas avec la doxycycline)
Mode d'action
Les tétracyclines sont des antibiotiques bacériostatiques qui traversent la paroi bactérienne activement ou passivement, pour se fixer sur différents sites du ribosome. Elles empêchent la fixation de l'ARNt sur son site accepteur, ce qui entreaîne la cessation de la traduction protéique. Le spectre utile est grevé de résistances acquises très fréquentes.
La doxycycline a un effet antimalarique lent, mais conservé y compris chez les souches de Plasmodium falciparum hautement résistantes à la quinine, pour lesquelles la doxycycline est indiquée aux États-Unis.
Différents autres effets des tétracyclines sont connus, notamment un effet antioxydant et un effet antiapoptotique au niveau cérébral, d'où leur essai dans de nombreuses pathologies neurodégénératives. Elles ont aussi un effet anti-inflammatoire. Enfin elles ont un effet sur la limitation de la perte du parodonte dans les parodontopathies chroniques et la docycycline a obtenu une AMM dans cette indication aux USA et certains pays européens (pas en France)
Mécanismes de résistance
Les principaux mécanismes de résistance sont:
- la résistance par efflux actif
- l'inhibition de leur fixation sur leur site ribosomal (on parle de protection ribosomale)
- L'inactivation enzymatique
Ces mécanismes de résistance ont largement diffusé dans de nombreuses espèces bactériennes mais les glycylcyclines sont réfractaires à ces différents mécanismes de résistance
Indications
Les indications empiriques classiques sont
- l'acné du fait de la bonne activité sur Propionibacterium acnes et des propriétés anti-inflammatoires des tétracyclines ;
- les spirochétoses : syphilis, leptospirose ou borréliose de Lyme, en alternative aux pénicillines pour le traitement curatif. Les tétracyclines peuvent être utilisées en prophylaxie postexposition pour la leptospirose, la borréliose de Lyme, voire en prophylaxie préexposition pour la fièvre récurrente à tiques ;
- les infections à Chlamydia spp., Mycoplasma spp., à la fois dans le cadre d'infections génitales, pulmonaires ou oculaires (conjonctivites à Chlamydia spp.).
- les pathologies d'inoculation : pasteurellose, rouget du porc, tularémie, maladie des griffes du chat ;
- les rickettsioses, typhus des broussailles et fièvre Q ;
- la brucellose, en association avec la rifampicine ;
- le paludisme, en prophylaxie ou en traitement curatif des souches de P. Falciparum hautement résistantes à la quinine [3] ;
- la lèpre, dans certains schémas thérapeutiques ;
- mecharbon, en traitement postexposition.
Certaines indications sont possibles après antibiogramme
- blenorragie
- salpingites, orchites et prostatites
- infections cutanées à S aureus
- mycobactéries atypiques
- cholera
De nouvelles indications sont apparures récemment
- filarioses
- éradication du portage d'H pylori
- leishmaniose cutanée
- parodontopathies (indication non infectiologique)
Contre-indications
- grossesse
- femme allaitante
- enfant de moins de 8 ans
- association aux rétinoïdes du fait du risque d'HTIC
- allergie documentée aux tétracyclines
- myasthénie
effets indésirables
- digestifs : nausées, vomissements douleurs abdominales, diarrhées, mais aussi ulcères œsophagiens si la prise n'est pas faite debout avec un verre d'eau en évitant de se recoucher après ;
- cutanés : photosensibilité ;
- neurosensoriels : HTIC, vertiges, syndrome vestibulaire résolutif ;
- anaphylactiques : œdème de Quincke, bronchospasme, choc (habituellement croisé à l'ensemble de la classe thérapeutique) ;
- biologiques : cytopénie, hépatite et élévation de l'urée chez l'insuffisant rénal ;
- immunologiques et dentaires : lupus médicamenteux et pigmentations dentaires chez l'adulte parfois induits par la minocycline.
Interactions médicamenteuses
- réduction de l'absorption des tétracyclines en cas de prise concomitante d'un cation divalent (Ca2+, Fe2+) présent par exemple dans les antiacides et la supplémentation martiale ;
- réduction de l'absorption des tétracyclines en cas de prise concomitante de didanosine ou d'agents antidiarrhéiques ;
- réduction des concentrations sériques de la doxycycline en cas d'association avec des anticonvulsivants ;
- néphrotoxicité potentielle en association aux diurétiques, ou au méthoxyflurane;
- réduction des besoins en insuline sous tétracyclines
- baisse de l'efficacité des contraceptifs oraux sous tétracyclines
- élévation de l'international normalized ratio (INR) en cas d'association aux antivitamines K
- élévation de la digoxinémie en cas d'association aux digitaliques
Commentaire
Les tétracyclines, pour lesquelles de nombreuses espèces bactériennes ont développé des mécanismes de résistance, restent néanmoins des molécules importantes en pratique de médecine générale, notamment pour les infections à chlamydiae, les borrélioses, les spirochétoses, l´acné, le paludisme.
On suivra avec intérêt:
les travaux sur ces molécules dans leurs indications non infectiologiques: parodontopathies, peut-être certaines infections neuro-dégénératives
les travaux sur les nouvelles molécules de cette classe, notamment les glycylcyclines, dont le spectre est large, mais qui ne sont utilisables que par voie injectable (et devront sans doute être économisées!)
- auteur du résumé:Jean-pierre Aubert (Enseignant(e) au DMG PARIS DIDEROT)
- date de rédaction:27/01/2013
- date de validation:28/01/2013
- Mots cles:
- cyclines
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