DMG PARIS DIDEROT: Revue de Presse
Cancers colorectaux: comprendre les thérapies ciblées
Remarque: ce résumé d'article a été écrit par un étudiant ou un enseignant du DEPARTEMENT DE MEDECINE GENERALE DE PARIS 7. Il est en accès libre. La rédaction des résumés est faite dans le cadre de la REVUE DE PRESSE du DMG.
Résumé de l'article
Longtemps limité au 5-FU, le traitement des cancers colorectaux s'est étendu au début des années 2000 à l'oxaliplatine (dérivé du platine) et à l'irinotécan (dérivé hémisynthétique de la camptothécine). Les médianes de survie se sont allongées avec pour atteindre de 11 à 20 mois en situation métastatique. De nombreux protocoles de la famille FOLFOX associent 5FU et oxaliplatine. Les protocoles FOLFIRI sont à base de 5 FU associé à l'irinotecan.
Deux nouvelles classes thérapeutiques sont apparues récemment dans la prise en charge des cancers colo-recteux:
- les inhibiteurs de l'angiogénèse (anti-VEGF)
- les inhibiteurs du récepteur de l'EGF (anti EGF-R)
Les cibles
Première cible: la néo-angiogénèse
Après une première phase de croissance a-vasculaire, la plupart des tumeurs ont besoin pour croître de s'assurer d'une bonne vascularisation, et elles surexpriment alors des facteurs pro-angiogéniques tels que le vascular epidermal growth factor (VEGF). Le bevacizumab est un anticorps de type IgG combiné, avec une partie d'origine humaine et une partie d'origine murine. Il est spécifiquement dirigé contre le VGF dont il reconnaît tous les isoformes. Il se lie au VEGF et le complexe VEGF/bevacizumab devient incapable de se lier aux récepteurs du VEGF sur la cellule endothéliale.
Deuxième cible: la voie du récepteur de l'EGF
Le récepteur de l'EGF (ou HER-1) appartient à un famille de récepteurs transmembranaires très ciblée aujourd'hui par les immunothérapies (ainsi le trastuzumab, utilisé en particulier dans le cancer du sein est un anti récepteur HER-2). Activé par son ligand, le récepteur HER-1 active une cascade de phénomènes aboutissant à la prolifération, la perte de différenciation, l'invasion cellulaire, l'angiogénèse et l'inhibition de l'apoptose.
Le cetuximab et le panitumumab sont deux anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur de l'EGF. Ils entrent en compétition avec le ligand udu récepteur par inhibition stéréotaxique.
Efficacité des thérapies ciblées
L'efficacité du bévacizumab a été démontrée en association avec la combinaison 5FU-irinotécan (FOLFIRI), comme avec les combinaisons 5FU-oxaliplatine (FOLFOX), à la fois en première et en deuxième lignes
Les études sur le cétuximab et le panitumumab restent moins nombreuses, et plus centrées sur les secondes lignes que sur les premières lignes, mais semblent donner des résultats analogues.
L'association de deux immunothérapies, ciblant chacune une des deux cibles, paraissait logique. Mais deux essais, l'un testant l'association bevacizumab-cetuxizumab (en association avec une chimiothérapie clasique type FOLFOX Ou FOLFIRI), l'autre l'association bevacizumab-panitumumab (également en association avec une chimiothérapie) ont plutôt montré un effet négatif de l'association par rapport à chacun des deux produits en addition isolée à la chimiothérapie de référence.
Le gène KRAS
La mutation activatrice de l'oncogène KRAS, retrouvée dans 30 à 40% des cancers colorectaux, permet aux cellules cancéreuses de promouvoir leur propre multiplication par une voie indépendante de l'activation du récepteur de l'EGF. La présence de cette mutation est donc un facteur prédictif de résistance au cétuximab et au panitumumab.
Tolérance des thérapies ciblées
Dans l'ensemble ces produits sont bien tolérés.
La toxicité la plus fréquemment rapportée pour le bévacizumab est l'hypertension artérielle (25%), en général bien contrôlée par un traitement médical. Les autres effets secondaires plus rares sont des perforations digestives (2%), des événements thrombotiques, des complications hémorragiques, des retards à la cicatrication et une toxicité rénale avec protéinurie.
La toxicité des anti-EGFR est dominée par l'atteinte cutanée (80%) avec rash acnéiforme, périonyxis, xérose cutanée, hypertrichose, trichomégalie. Un syndrome diarrhéique et une hypomagnésémie peuvent également être observés, ainsi que de rares cas de réactions allergiques avec le cétuximab.
Indications
Ces médicaments ne sont à ce jour indiqués que dans le cancer colorectal métastatique. Le bévacizumab ne peut être administré qu'en assocation à une chimiothérapie, le cétuximab peut être prescrit en association avec une chimiothérapie, en première ou en deuxième ligne, ou en monothérapie après échec d'un traitement à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan.
Le panitumumab n'est indiqué qu'en monothérapie après échec de chimiothérapie à base d'oxiplatine ou d'irinotécan.
Commentaire
Les immunothérapies envahissent les traitements des cancers. Il est maintenant indispensable que les généralistes y voient clair, tant dans les mécanismes d´action, que dans les indications et les effets secondaires.
Ils doivent acquérir une expertise dans l´accompagnement d´un patient à qui l´on propose un traitement de ce type.
- auteur du résumé:Jean-pierre Aubert (Enseignant(e) au DMG PARIS DIDEROT)
- date de rédaction:26/06/2014
- date de validation:26/06/2014
- Mots cles:
- immunothérapies
- bevacizumab
- cetuximab
- panitumumab
- cancer colo-rectal
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