DMG PARIS DIDEROT: Revue de Presse
vemurafenib et mélanome métastatique: un progrès important.
Remarque: ce résumé d'article a été écrit par un étudiant ou un enseignant du DEPARTEMENT DE MEDECINE GENERALE DE PARIS 7. Il est en accès libre. La rédaction des résumés est faite dans le cadre de la REVUE DE PRESSE du DMG.
Résumé de l'article
Mécanismes d'action du vemurafenib
Le vemurafenib intervient au niveau de la protéine BRAF, une protéine intra cellulaire impliquée dans la régulation de la prolifération cellulaire. La survie et la multiplication des mélanocytes dans la peau est sous la dépendance de l'EGF (epidermal growth factor), qui stimule une protéine réceptrice transmembranaire, l'EGFR. Une fois activée, une cascade protéique va permettre de transmettre le signal de la membrane cellulaire jusqu'au noyau. Cette cascade commence à la face interne de la membrane (protéine RAS) et implique successivement dans le cytoplasme les protéines BRAF, MEK, ERK. Une très grande proportion de cellules de mélanomes est porteuse d'une mutation (V600E) du gène de la protéine BRAF, qui la rend active en permanence, indépendamment de toute stimulation par l'EGF. De la sorte la multiplication cellulaire est constamment activée.
Contexte
Dans des études de phase 3 la dacarbazine, seule chimiothérapie approuvée pour le traitement du mélanome métastatique, est associée à des taux de réponse de l'ordre de 10% et à une médiane de survie globale de 5.6 à 7.8 mois après initiation du traitement. Bien que des taux de réponse plus élevés aient été observée=s avec certaines combinaisons de chimiothérapies, ces combinaisons n'ont pas eu d'effet significatif sur la survie globale.
Des essais récents ont montré des résultats positifs avec l'ipilimubab, un anticorps monoclonal bloqueur du CTLA-4.
Des études cliniques de phase 1 et 2 conduites avec le vemurafenib ont montré des taux de réponse de plus de 50% chez des patients porteurs de mélanome métastatique avec mutation V600E du gène BRAF.
Méthode
Les critères d'inclusion de l'étude ciblaient des patients adultes, atteints d'un mélanome métastatique de stade 3 (inopérable) ou 4, porteurs de la mutation BRAF V600E détectée par PCR, ayant un statut ECOG de 0 ou 1 (ECOG est un marqueur de performance comme l'échelle de Karnofsky, les stades 0 et 1 signent des capacités peu réduites, les patients étant capables d'effectuer au moins un travail de bureau léger), des marqueurs normaux au plan hématologique, hépatique et rénal. Etaient exclus les patients ayant un antécédent de cancer dans les cinq ans précédents, ou ayant des métastases cérébrales. Tout traitement concomitant par d'autres chimiothérapies anticancéreuses était interdit.
675 patients ont été randomisés pour recevoir soit du vemurafenib (960 mg deux fois par jour, voie orale), soit de la dacarbazine (1000 mg par mètre carré de surface corporelle par voie intra veineuse toute les trois semaines)
Une stratification était prévue sur le stade cancéreux, le statut ECOG, la région d'origine le le niveau de LDH (normal ou élevé)
Les stratégies de réduction de doses pour effets secondaires avaient été prédéfinis pour le vemurafenib et la dacarbazine.
Le traitement était interrompu en cas de progression de la maladie, à moins que la poursuite du traitement ne soit considérée par l'investigateur et le sponsor comme intéressante pour le patient.
Les patients avaient en début d'étude un scanner avec injection, ou une IRM, du cerveau, du thorax, de l'abdomen et du pelvis. Ils étaient examinés au début de l'étude puis toutes les trois semaines. L'évaluation tumorale était effectuée en début d'étude, puis à la semaine 6, 12 et toutes les neuf semaines ensuite. La réponse tumorale était évaluée par les investigateurs selon le RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
Les critères d'évaluation co-primaires étaient le taux se survie global et le taux de survie sans progression.
L'analyse finale était prévue après 196 décès, mais l'analyse de la survie sans progression a été faite lors de l'analyse intermédiaire réalisée lorsque 50% des décès projetés pour l'analyse finale ont été constatés.
Les critères d'évaluation secondaire étaient le taux de réponse confirmée, la durée de réponse et le délai de réponse.
Les données du présent article sont basées sur l'analyse au 30 décembre 2010. Les résultats sont présentés en intention de traiter.
Résultats
118 patients étaient décédés au moment de l'analyse intermédiaire. Les premières données de survie globale et de survie sans progression avaient alors atteint les critères prédéfinis de significativité en faveur du vemurafenib: dès lors, les patients du groupe dacarbazine ont été switchés pour recevoir du vemurafenib.
La durée de suivi médiane pour l'analyse intermédiaire était de 3.8 mois pour les patients sous vemurafenib et 2.3 pour ceux sous dacarbazine.
672 patients ont été évalués pour le critère de survie globale. Le risque relatif de décès dans le groupe vemurafenib était de 0.37 (IC 95%: 0.26-0.55, p<0.001). Le bénéfice de survie pour le groupe vemurafenib était observé dans tous les sous groupes préspécifiés, selon l'âge, le sexe, le score ECOG, le stade tumoral, le niveau de LDH et la région géographique de l'étude. A six mois la survie globale était de 84% (IC 95%: 78-89) dans le groupe vemurafenib et 64%(IC 95%: 56-73) dans le groupe dacarbazine.
La survie sans progression médiane a été évaluée chez 549 patients. Le risque relatif de progression tumorale dans le groupe vemurafenib était de 0.26 (IC95%: 0.2-0.33, p<0.001). La durée médiane sans progression était de 5.3 mois dans le groupe vemurafenib contre 1.6 dans le groupe dacarbazine.
Les taux de réponse en termes de croissance tumorale étaient de 48% pour le vemurafenib contre 5% pour la dacarbazine.
Les principaux effets secondaires observés avec le vemurafenib étaient des arthralgies, des rashes, une fatigue, une alopécie, des kératoacantomes, des carcinomes spinocellulaires, une photosensibilisation, des nausées et diarrhées: 38% des patients sous ce traitement ont du avoir une modification de dose pour effets indésirables.
Conclusions
Les auteurs concluent à l'efficacité du vemurafenib en termes de survie globale et de survie sans progression chez les patients atteints d'un mélanome métastatique et porteurs de le mutation BRAF V600E.
Commentaire
Cet article marque un temps majeur de l´évolution de la prise en charge thérapeutique du mélanome métastatique. La seule chimiothérapie autorisée, la dacarbazine, a dans cette indication des résultats décevants.
Différentes immunothérapies sont en cours d´étude, portant sur différentes cibles moléculaires. Le vemurafenib est l´une d´elles, et les résultats présentés ici sont prometteurs
D´autres voies d´immunothérapie sont en cours de développement, notamment l´ipilimumab, dont la cible est totalement distincte de celle du vemurafenib.
Il est aujourd´hui particulièrement important de suivre les publications dans ce secteur, car il est possible qu´à terme, le pronostic du mélanome métastatique soit significativement amélioré.
- auteur du résumé:Jean-pierre Aubert (Enseignant(e) au DMG PARIS DIDEROT)
- date de rédaction:26/07/2012
- date de validation:27/07/2012
- Mots cles:
- mélanome malin métastatique
- vemurafenib
- traitement
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