DMG PARIS DIDEROT: Revue de Presse
La cellule cancéreuse cherche à échapper à la réaction immunitaire. Peut-on réduire cet échappement?
Remarque: ce résumé d'article a été écrit par un étudiant ou un enseignant du DEPARTEMENT DE MEDECINE GENERALE DE PARIS 7. Il est en accès libre. La rédaction des résumés est faite dans le cadre de la REVUE DE PRESSE du DMG.
Résumé de l'article
Le présent article expose les principes de certaines immunothérapies dans les stratégies thérapeutiques anti cancéreuses. Il choisir délibérément de privilégier le mélanome métastatique comme modèle carcinologique pour l'analyse des données disponibles.
Les voies thérapeutiques qu'il expose sont centrées sur les mécanismes permettant à la cellule cancéreuse d'échapper à la réponse immunitaire. C'est pourquoi il ne sera pas question ici du vemurafenib qui, bien qu'il soit un auto anticorps utilisé avec succès dans le traitement du mélanome métastatique, n'agit pas en inhibant la réaction immunitaire de l'hôte par rapport à la cellule cancéreuse.
Mécanismes d'action des immunothérapies dans les stratégies thérapeutiques anti cancéreuses
Le VEGF
Le Vascular endothelial growth factor (VEGF) est un facteur de croissance de l'endothélium vasculaire. Il s'agit d'un complexe comprenant cinq molécules disctinctes: les VEGF-A, B, C, D et le PIGF (Placemntal Growth Factor. Le VEGF-A est le plus impliqué dans le développement des cancers, par deux mécanismes distincts:
- Il stimule la néoangiogénèse et par suite permet aux tumeurs d'assurer leur propre vascularisation
- il est un facteur inhibiteur du développement des cellules T et par suite réduit la capacité de l'organisme à lutter contre l'apparition de cellules cancéreuses
Le développement d'anticorps monoclonaux actifs contre le VEGF est une voie thérapeutique anti cancéreuse démontrée. Le plus connu est le bevacizumab, utilisé dans le cancer colorectal métastatique, le cancer du sein métastatique, le cancer bronchique non à petites cellules, avancé, non opérable, à prédominance non épidermoïde, le cancer du rein avancé et/ou métastatique et le cancer épithélial de l’ovaire avancé. Nous ne discuterons pas ici ses résultats, puisque le présent article s'intéresse aux résultats obtenus dans le traitement du mélanome métastatique.
De façon parallèle, le VEGF est impliqué dans la rétinopathie diabétique, qui se caractérise par le développement au niveau de la rétine, de néo vaisseaux sous son influence. Les anticoprs monocclonaux ciblant le VEGF ont, par suite, une activité thérapeutique dans la rétinopathie diabétique et la dégénerescence vasculaire liée à l'âge. La molécule la plus utilisée dans cette indication est le ranibizumab
Le CTLA-4
Un des mécanismes fondamentaux de la réaction immunitaire est la présentation d'antigènes aux lymphocytes T, par des cellules spécialisées dites Cellules Présentatrices d'Antigènes (APC, Antigen Presenting Cells). Les APC comprennent trois familles cellulaires: les macrophages (présents dans les tissus lymphoïdes, les tissus conjonctifs), les cellules dendritiques (présentes dans les épithéliums, dont la peau, les tissus conjonctifs et les tissus lymhoïdes), les cellules B (sang et tissus lymphoïdes).
A la surface des APC se trouve le Complex Majeur d'Histocompatibilité (HPC), un groupe de molécules qui se combine à l'antigène pour le présenter au lymphocyte. On trouve également à la surface des APC une molécule spécifique, le B7, qui sert de co-récepteur. Le lymphocyte entre en contact avec l'APC par deux récepteurs: un récepteur direct, le TCR (T-Cell Receptor)qui se lie au complese HPC-antigène, et un corécepteur, le CD28, qui se lie avec le B7 présent à la surface de l'APC. A noter que l'expression du B7 dépend de l'antigénicité de l'antigène présenté: plus celui-ci est étranger, plus l'APC exprime la molécule B7 et plus elle est apte à se lier à une cellule T. La molécule B7 joue également un rôle important dans l'activation du lymphocyte, qui, par suite, sera capable de détruire les cellules porteuses de l'antigène présenté par l'APC: par exemple des cellules infectées par un virus, ou des cellules cancéreuses.
Le CTL-4 est une molécule normalement exprimée à la surface de la cellule T, elle joue un rôle antagoniste du CD28: elle entre en compétition avec le CD28 dans sa liaison avec la molécule B7 de l'ACR. Lorsqu'elle est activée, contrairement à la molécule B28, elle réduit l'activation de la cellule T et stimule la sécrétion par l'APC de facteurs inhibiteurs de la cellule T, notamment IDO (Indoleamine Dioxygénase).
L'interaction complexe entre les différents facteurs, certains étant activateurs, d'autre inhibiteurs de la cellule T, permet une régulation de la réponse immunitaire et l'évitement de réactions excessives d'auto-immunité.
Certaines cellules cancéreuses expriment la molécule CTL-4, ce qui leur permet probablement de réduire l'activation des cellules T, possiblement par stimulation de la sécrétion d'IDO par les APC, aboutissant à la désactivation des cellules T.
Des anticorps monoclonaux dirigés contre CTL-4 montrent une activité anti tumorale. La principale molécule développée est l'ipilimumab, qui est officiellement indiquée dans le traitement du mélanome métastatique.
le PD-1
Comme le CTL4-a, le PD-1 appartient à la super famille des CD28. Mais contrairement à lui, il n'est pas exprimé que par les cellules T, mais aussi par les cellules B et différentes cellules myéloïdes. Il se fixe à son ligand, le PD-L1, présent à la surface des APC. Comme le CTL-4, le PD-1 activé par son ligand PD-L1 réduit l'activation des cellules T (réduction de la prolifération de la sécrétion de cytokines et de l'activité cytolytique envers les cellules cibles des lymphocytes T). Les souris dépourvues de PD-1 sont atteintes d'affections auto-immunes sévères, ce qui montre l'implication de cette molécule dans la réduction de l'auto-immunité
Certaines cellules cancéreuses expriment à leur surface le PD-L1, probablement pour réduire la réaction immunitaire à leur encontre. Différentes molécules sont en cours de développement pour bloquer l'interaction PD-1/PD-L1, certaines sont des anticorps monoclonaux anti PD-1 (MDX-1106, CT-011 et MK-3475), d'autres des anticorps monoclonaux anti PD-L1(MDX-1105-01)+
Le CEACAM1
Le CEACAM (Carcino embryonic antigen-related celle adhesion molecule 1) est un membre de la superfamille des Ig. Il est impliqué dans les processus d'adhésion intercellulaires, mais c'est aussi une molécule inhibitrice qui bloque la prolifération et l'activité cytotoxique des cellues T et NK. Les cellules qui expriment à leur surface le CEACAM-1 sont ainsi protégées contre la cytolyse par les cellules T. Les cellules des mélanomes métastatiques surexpriment cette molécule.
Le développement d'anticorps monoclonaux anti CEACAM est une voie de recherche prometteuse pour le traitement du mélanome métastatique.
Les voies de recherche et les résultats disponibles
Les anti-CTLA-4
Deux études de phase 3 ont testé les effets cliniques de l'ipilimumab dans le mélanome métastatique. Dans la première 676 patients ont reçu dans un essai randomisé en double aveugle, en plus d'une thérapie standard, soit de l'ipilimumab, soit un vaccin gp100, doit les deux. Le traitement par ipilimumab a augmenté la médiane de survie de 6.4 à 10.1 mois. Le taux de patients répondeurs à l'ipilimumab dans les deux groupes était très faible (1% à peu près de réponse complète et 5 à 10% de réponse partielle) mais la réponse était prolongée chez la majorité des répondeurs.
Dans un autre essai, 502 patients non préalablement traités ont reçu dans un essai en double aveugle contre placebo, soit de la dacarbazine (chimiothérapie de référence), soit dacarbazine + ipilimumab. La durée moyenne de survie était augmentée par l'ipilimumab de 9.1 à 11.2 mois, et le taux de survie à trois ans de 12.2% à 20.8%. Presque tous les patients ont présenté des effets secondaires (notamment éruptions parfois graves et troubles gastro intestinaux), dont 50% d'effets secondaires sévères dans le second essai, et plusieurs décès liés à des affections auto-immunes sévères dans le premier.
Les anti-PD1
Deux anticorps monocolonaux sont disponibles, ciblant le PD-1 ou le PD-L1. MDX-1106 (BMS-936558) and CT-011.
Les études de phase 1 et 2 avec chacun de ces anticorps ont montré leur bonne tolérance et leur toxicité limitée.
Les produits sont expérimentés dans le cancer du poumon, le canceur du rein, de la prostate, et le mélanome métastatique.
Les données d'efficacité ne sont pas entièrement publiées, mais il paraît établi que le taux de réponse est élevé (37.5%) et que la durée de réponse est importante.
Des essais sont en cours combinant les anti-PD1 et les anti-CTLA-4.
Les anti-CEACAM
L'intérêt de cibler les CEACAM est que cette molécule n'intervient pas dans le mécanisme de présentation de l'antigène par l'APC, par suite le risque de perturbation des mécanismes auto immunitaires est plus faible. Par ailleurs la molécule est exprimée par la cellule tumorale et on peut imaginer que la sélection des patients répondeurs pourra être guidée par le taux d'exprssion de la molécule sur la cellule tumorale.
Aucun résultat clinique n'est pour l'instant disponible avec ces molécules.
le transfert adoptif de cellules T
Le principe en est de prélever des lymphocytes T dans des tumeurs mélanocytaires retirées chirurgicalement, de les cultiver in vitro, et de les réinjecter au patient, éventuellement après une courte chimiothérapie lympho déplétive (pour limiter la compétition entre les lymphocytes T natifs et traités par expansion in vitro). Les données d'efficacité ne sont pas publiées, mais les taux de réponse sont de l'ordre de 50% est les durées de réponse paraissent prolongées.
Commentaire
Nous sommes ici très loin de la médecine générale, et dans un domaine non seulement hyperspécialisé mais aussi en développement, avec des voies de recherche qui seront possiblement des impasses et d'autres dont on espère qu'elles seront prometteuses.
Mais l'intérêt de cet article, dans ce domaine hyper complexe, est de donner des explications claires sur les mécanismes d'action des immunothérapies dans les cancers. Elles permettent de comprendre, à la fois l'efficacité (relative) de ces thérapies, mais aussi leurs effets secondaires sur l'auto-immunité... et indirectement leurs indications dans des maladies auto-immunes.
On y comprend que les cellules cancéreuses développent des mécanismes d'échappement aux réactions immunitaires dirigées contre elles.
Un jour proche viendra où des patients demanderont à leur généraliste un avis sur ces immunothérapies. Il sera alors utile que le généraliste connaisse leurs mécanismes d'action.
- auteur du résumé:Jean-pierre Aubert (Enseignant(e) au DMG PARIS DIDEROT)
- date de rédaction:26/07/2012
- date de validation:26/07/2012
- Mots cles:
- mélanome malin métastatique
- immunothérapie
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